癌免疫療法


自然免疫の活性化を基とした癌免疫療法の開発　
アジュバントで癌の免疫抑制を克服　

自然免疫の活性化を基とした癌免疫療法の開発

　古くから癌の免疫療法として細菌やウイルス、またはその成分を射つことが広く行われてきました。感染が免疫能を強く上げることが経験的に知られていたからでした。免疫活性化物質をアジュバントと呼び、広く免疫活性化の目的で使われるようになりましたが、その免疫活性化の分子機構は最近まで分かりませんでした。Toll様受容体（TLR）が微生物成分の認識レセプターとして働くことが21世紀に入ってから明らかになりました。私たちはアジュバントのレセプターもTLRではないかと考えました。当研究室では、細菌成分がヒトのTLR1/2/6を活性化すること、ウイルス由来の2重鎖RNAがTLR3を活性化することを見出し、微生物成分が樹状細胞から獲得免疫を起動する鍵になることを示唆しました。感染でがんが退縮するのはこの系によるものでしょう。それでは、人為的に感染成分をカクテルして投与すればがんを治療できるでしょうか？

　当研究室と大阪府立成人病センターは、共同でがんのアジュバント療法の開発を行なっています。術後の癌患者さんに対してBCG-CWS（ウシ結核菌の細胞壁成分）のアジュバント投与を行ってお り、良好な成績を挙げています。また、BCG-CWSがTLR2/4-MyD88経路を介して樹状細胞を活性化し、キラーT細胞（CTL）を誘導して抗癌作用を発揮することを報告しました。さらに、同じく抗癌作用 を示す合成dsRNAであるpoly I:Cが、TLR3-TICAM1経路を介して樹状細胞を活性化し、新規膜タンパ ク質を介してNK細胞、CTLを誘導し癌を退縮させることを明らかにしています。これらの研究成果は、アジュバント療法に科学的な根拠を与えました。さらに、当研究室では共同研究者と共に、天然物質や化学合成の化合物などから、アジュバントとして有効な物質の探索も継続的に行っています。その中には、人工合成のRNAや藍藻類スピルリナの熱水抽出成分などがあり、既存の治療法と併用することで、相乗的な抗癌効果を発揮することを明らかにしています。

　がん抗原は多数発見されましたが、抗原のみの投与ではがんは殆ど治りません。抗原とアジュバントを併用し、さらに最近のPD-1チェックポイントインヒビターやTreg 抑制療法を取り入れて抗がん免疫療法を確立させる必要があります。多くの患者さんに簡便、安価、高QOL、低侵襲の治療を提供するには基礎研究とともに実用化研究を目指す必要があります。現在の外科手術、放射線、化学療法に加えて免疫療法を併用できればがんの治癒率は飛躍的に伸びると期待しています。


発表論文
  1. Shime H, M. Matsumoto, H. Oshiumi, S. Tanaka, A. Nakane, Y. Iwakura, H. Tahara, N. Inoue, and T. Seya. 2012. TLR3/TICAM-1 signaling converts tumor-supporting myeloid cells to tumoricidal effectors. Proc Natl Acad Sci USA. 109: 2066-2071.
  2. Azuma M., T. Ebihara, H. Oshiumi, M. Matsumoto, and T. Seya. 2012. Cross-presentation and antitumor CTL induced by soluble Ag + polyI:C largely depend on the TICAM-1 pathway in mouse CD11c+/CD8a+ dendritic cells. OncoImmunol. 1: 581-594.
  3. Yamazaki, S., K. Okada, A. Maruyama, M. Matsumoto, and T. Seya. 2011. TLR2-dependent induction of IL-10 and Foxp3+CD25+CD4+ regulatory T cells prevents effective anti-tumor immunity induced by Pam2 lipopeptides in vivo. PLoS ONE. 6 (4). e18833.
  4. Ebihara, T., M. Azuma, H. Oshiumi, J. Kasamatsu, K. Iwabuchi, K. Matsumoto, H. Saito, T. Taniguchi, M. Matsumoto, and T. Seya. 2010. Identification of a polyI:C-inducible membrane protein, that participates in dendritic cell-mediated natural killer cell activation. J. Exp. Med. 207: 2675-2687.
  5. Azuma, M., R. Sawahata, Y. Akao, T. Ebihara, S. Yamazaki, M. Matsumoto, M. Hashimoto, K. Fukase, Y. Fujimoto, and T. Seya. 2010. The peptide sequence of diacyl lipopeptides determines dendritic cell TLR2-mediated NK activation. PLoS ONE 5: e12550.
  6. Akao, Y., T. Ebihara, H. Masuda, Y. Saeki, K. Hazeki, O. Hazeki, M. Matsumoto, and T. Seya. 2009. Enhancement of antitumor natural killer cell activation by orally administered Spirulina extract in mice. Cancer Sci. 100: 1494-1501.
  7. Akazawa T., M. Okuno, Y. Okuda, K. Tsujimura, T. Takahashi, M. Ikawa, M. Okabe, T. Ebihara, M, Shingai, N. Inoue, M. Tanaka-Okamoto, H. Ishizaki, J. Miyoshi, M. Matsumoto, and T. Seya. 2007. Antitumor NK activation induced by the Toll-like receptor3-TICAM-1 (TRIF) pathway in myeloid dendritic cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104: 252-257.
  8. Uehori, J., K. Fukase, T. Akazawa, T. Uematsu, S. Akira, S. Funami, K. Shingai, M. Matsumoto, I. Azuma, K. Toyoshima, S. Kusumoto, and T. Seya. 2005. Dendritic cell　 maturation Induced by Muramyl Dipeptide (MDP) Derivatives: Monoacylated MDP confers TLR2/TLR4 activation. J. Immunol. 174: 7096-7103.
  9. Akazawa, T., H.Masuda, Y. Saeki, M. Matsumoto, K. Takeda, K. Tsujimura, K. Kuzushima, T. Takahashi, I. Azuma, S. Akira, K. Toyoshima, and T. Seya. Adjuvant-Mediated tumor Regression and Tumor-Specific Cytotoxic Response Are Impaired in MyD88-Deficient Mice. Cancer Res. 64:757-764.
  10. Uehori, J., S. Tsuji, M. Matsumoto, C. Kawata, T. Takeuchi, S. Akira, I. Azuma, K. Toyoshima, and T. Seya. 2003. Simultaneous blocking of human Toll-like receptor 2 and 4 suppresses myeloid dendritic cell maturation induced by Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin (BCG)-peptidoglycan (PGN). Infect. Immun. 71: 4238-4249.
  11. Moriwaki, Y., N. A. Begum, M. Kobayashi, S. Tsuji, M. Nomura, M. Matsumoto, K. Toyoshima, and T. Seya. 2001. Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin and its cell wall complex induce a novel lysosomal membrane protein, SIMPLE, that bridges the missing link between lipopolysaccharide and p53-inducible gene, LITAF (PIG7), and estrogen-inducible gene, EET-1. J. Biol. Chem. 276: 23065-23076.
  12. Tsuji, S., M. Matsumoto, O. Takeuchi, S. Akira, I. Azuma, A. Hayashi, K. Toyoshima, and T. Seya. 2000. Maturation of human human dendritic cells by cell-wall skeleton of Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin: involvement of Toll-like receptors. Infect. Immun. 68: 6883-6890.

Reviews
  1. Matsumoto, M., and T. Seya. 2008. TLR3 : interferon induction by double-stranded RNA including poly(I:C). Adv. Drug Deliv. Rev. 60: 805-812.
  2. Seya, T., M. Matsumoto, T. Ebihara, and H. Oshiumi. 2009. Functional evolution of the TICAM-1 (TRIF) pathway for extrinsic RNA sensing. Immunol. Rev. 227: 44-53.
  3. Seya, T., and M. Matsumoto. 2009. The extrinsic RNA-sensing pathway for adjuvant immunotherapy of cancer. Cancer Immunol. Immunother. 58:1175-1184.
  4. Seya, T., H. Shime, T. Ebihara, H. Oshiumi, and M. Matsumoto. 2010. Pattern-recognition receptors of innate immunity and their application to tumor immunotherapy. Cancer Sci. 101: 313-320.
  5. Seya T., J. Kasamatsu, M. Azuma, H. Shime, and M. Matsumoto. 2011. Natural killer cell activation secondary to innate pattern sensing. J. Innate Immunity. 3: 264-273.

アジュバントで癌の免疫抑制を克服

　癌になると免疫機能は低下し、癌を排除する免疫機構が有効に働きません。そのため、患者の体内は癌の成長にとって都合の良い環境となります。免疫機能の低下は、癌細胞の塊（腫瘍）に入り込んでいるマクロファージ（TAM）やミエロイド由来サプレッサー細胞（MDSC）、制御性T細胞（Treg）によってもたらされます。これらの細胞は、もともと生体にとって有益な働きをしています。しかし、癌によってその性質を悪用され、結果的に癌の成長を助けているのです。免疫機能の低下は免疫療法による治療の妨げともなるため、これらの細胞を制御できるかどうかは癌治療において重要な問題です。最近我々は、RNAアジュバントがTAMやMDSCに作用し、癌の成長を抑える働きを持った細胞に再教育（re-education）して治療効果を発揮することを動物実験モデルで明らかにしました。RNAアジュバントは、樹状細胞を起点とし細胞傷害性T細胞やNK細胞を活性化して癌細胞を攻撃する経路を発動させます。それと同時に、癌の成長を助ける癌免疫抑制型（悪玉）の免疫細胞の働きを、癌を抑える癌免疫活性化型（善玉）の働きに変えて癌細胞を攻撃させることもできるのです。よって、RNAアジュバント療法は、多様な性質をもつ多くの癌に対応できる新たな治療法として有望であると考えられます。これらの解析を通して、新たな視点から、治療効果が高く副作用が少ない抗癌免疫療法を開発することを目指しています。

発表論文
  1. Shime H, Kojima A, Maruyama A, Saito Y, Oshiumi H, Matsumoto M, Seya T. Myeloid-derived suppressor cells confer tumor-suppressive functions on natural killer cells via polyinosinic:polycytidylic acid treatment in mouse tumor models. J. Innate Immun. DOI:10.1159/000355126 (In press)
  2. Seya T, Shime H, Matsumoto M. TAMable tumor-associated macrophages in response to innate RNA sensing. Oncoimmunol. 1(6): 1000-1001, 2012 doi: 10.4161/onci.19894
  3. Shime H, Matsumoto M, Oshiumi H, Tanaka S, Nakane A, Iwakura Y, Tahara H, Inoue N, Seya T. Toll-like receptor 3 signaling converts tumor-supporting myeloid cells to tumoricidal effectors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109(6):2066-71, 2012 doi: 10.1073/pnas.1113099109
  4. 志馬寛明、松本美佐子、瀬谷　司　腫瘍浸潤myeloid cellsによる免疫抑制, 臨床・免疫・アレルギー科, vol. 56, p23-30, 2011
  5. 瀬谷　司、押海裕之、志馬寛明、松本美佐子: 自然免疫と癌治療, 実験医学, vol. 29, p111-118, 2011
  6. 瀬谷　司、志馬寛明、松本美佐子: アジュバントによる樹状細胞制御の分子機構と抗腫瘍免疫, 実験医学, vol. 27, p2194-2200, 2009